香料は酸化と代謝でアレルゲンへ変化する[要約]香料物質は、空気中での酸化や紫外線による光化学反応、あるいは体内の酵素反応によって化学的性質が変化し、元の物質よりも高い感作性を示すことがある。その結果、接触アレルギーの原因となる反応性物質が生成され、皮膚感作のリスクが増加する。
このような活性化機構は、プレハプテンとプロハプテンに分類される。ハプテンとは、皮膚のキャリアタンパク質と結合することで免疫原性を獲得する低分子化学物質である。プレハプテンは、それ自体は非感作性または低感作性であるものの、空気酸化や紫外線による光化学反応といった変化によってハプテンへ変換される化合物である。一方、プロハプテンは、それ自体は非感作性または低感作性であるが、皮膚内で主に酵素反応を���けることで、ハプテンまたは反応性代謝物へ変換される化合物である。
実験および臨床研究では、複数の香料成分がプレハプテンまたはプロハプテンとして作用することが報告されている。リモネン、リナロール、リナリルアセテート、ゲラニアルは主として空気酸化による活性化が示されている。一方、オイゲノールやイソオイゲノールでは、生体内代謝による活性化が主に報告されている。また、シンナミルアルコール、ゲラニオール、α-テルピネンでは、空気酸化と代謝活性化の両方により感作性が増強されうることが示されている。
プレハプテンとして作用する香料成分では、自動酸化により反応性の高い酸化生成物が形成される。酸化過程では、ヒドロペルオキシドをはじめ、アルデヒド、エポキシドなどの生成が確認されている。β-カリオフィレン、シンナミルアルコール、ゲラニオール、d-リモネン、リナロール、リナリルアセテート、α-テルピネン、およびラベンダー精油(Lavandula angustifolia oil)では、自動酸化後に感作性が増加することが実験的に示されている。
こうした知見は、接触アレルギーの診断やリスク評価において、純粋な香料成分のみではなく、自動酸化によって生じた混合物についても検討する必要性を示している。さらに、酸化によって構造の類似したハプテンが生成されることで、異なる香料間に交差反応が生じる可能性も指摘されている。また、香料製品は複数成分からなる混合物であるため、相互作用や感作リスクへ与える影響についても、さらなる研究が必要とされている。
酸化に対しては、空気曝露の低減や抗酸化剤の使用によってある程度抑制できる可能性がある。しかし一方で、抗酸化剤自体が反応過程で感作性物質へ変化する可能性も指摘されている。α-テルピネンやγ-テルピネンは酸化防止目的で食品・化粧品・医薬品への利用が提案されているが、感作リスクが残る可能性がある。また、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)などの抗酸化剤は一般に低濃度では低リスクと考えられているものの、濃度や使用頻度によっては感作リスクが増加する可能性があり、慎重な評価が必要である。
一方、プロハプテンでは、皮膚内の代謝酵素系による活性化が重要となる。皮膚には本来、化学物質を解毒するための酵素系が存在しているが、��合によっては逆に反応性代謝物を生成し、感作性を高めることがある。香料成分では、α-テルピネン、ゲラニオール、シンナミルアルコール、オイゲノール、イソオイゲノールなどがプロハプテンとして研究されており、特に二重結合のエポキシ化反応が重要な活性化経路の一つとされている。
さらに、代謝活性化によって構造的に類似したハプテンが形成されることで、異なる香料間に交差反応が生じる可能性も指摘されている。さらに、一部の香料誘導体は皮膚内で親化合物に戻り、再びプロハプテンまたはハプテンとして作用し得ることも示されている。
プロハプテンは、生体内代謝によって反応性代謝物を生成するという性質上、酸化防止剤の添加などの外部的対策では活性化を回避できない。また、現在の非動物試験法による予測モデルでは���このような代謝活性化を十分に再現できないことが課題とされている。
一般的に使用される多くの香料物質は、空気や代謝で変化して感作物質を生じうる。プレハプテンまたはプロハプテンとして作用する構造的特徴を持つ他の香料物質が特定された場合、活性化によって新たな強力なアレルゲンが生成される可能性があるため、予測試験には活性化ステップを組み込み評価すべきである。
プレハプテンでは自動酸化混合物や同定されたハプテンを用いた臨床試験、プロハプテンでは同定された代謝物を用いた試験により、プロハプテン単体では検出されない症例が検出される可能性がある。 消��者の安全性向上のため、非生物的・生物的活性化や、揮発性・光活性化・皮膚浸透性・皮膚内反応性といった要因について、さらなる実験的・臨床的研究が必要である。
Activation of non-sensitizing or low-sensitizing fragrance substances into potent sensitizers – prehaptens and prohaptens
Ann-Therese Karlberg, Anna Börje, Jeanne Duus Johansen, Carola Lidén, Suresh Rastogi, David Roberts, Wolfgang Uter, Ian R. White (9/20/13発)
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