16. yüzyıl kaynaklarına göre İzmir'de on dokuz cami, on sekiz havra ve sadece bir Rum Ortodoks kilisesi bulunuyordu ve kentin dokuz mahallesinden sadece birinde Hristiyanlar yaşıyordu.
17. yüzyıl başlarına kadar bu devletlerin İzmir'de konsoloslukları bulunmuyordu. 1610'dan sonra konsolosluklar açılmaya başlandı. Bu arada şehrin nüfus yapısı da değişmeye başladı.
16. yüzyılda İzmir Limanı'na en çok uğrayan gemiler Venedik, Ceneviz ve Dubrovnik bandıralı olanlardı. Daha sonra bunlara Fransız ve İngiliz gemileri de katıldı.
17. yüzyıldan başlayarak iktisadi bakımdan büyük bir gelişme gösterdi. İzmir Limanı kısa sürede iç, dış ve transit ticaretin en önemli merkezi hâline geldi.
İzmir, 1605-1606 yıllarında Celâlî isyanları kapsamında Arap Sait ve Kalenderoğlu ayaklanmalarına sahne oldu. Kent, Osmanlı İmparatorluğu'nun 1620 yılında yabancılara tanıdığı kapitülasyonlardan sonra giderek imparatorluğun en önemli ticaret merkezlerinden biri hâline geldi.
Tersane ve Istabl-ı Âmire'nin ihtiyacı olan urgan, kendir, yelken bezi, zeytinyağı vb. maddeler 16. yüzyılda İzmir civarından sağlanmakta ve İzmir'den deniz yoluyla sevk edilmekteydi.
16. yüzyıl sonlarına kadar daha ziyade İstanbul'a ve iç piyasaya mal temin eden bir liman olarak görülüyordu. Şehir o dönemlerde civarındaki tarla, bağ ve bahçelerde yetiştirilen ürünler bakımından kendi kendini idare edecek durumdaydı.
Orta Çağ'da deniz tarafının Hristiyanlar, kara tarafının Müslümanların elinde oluşu dolayısıyla şehir iktisadi bakımdan sönük kalmış, tamamen Osmanlıların eline geçtikten sonra ancak 17. yüzyıldan itibaren büyük gelişme göstermiştir.
Kaza kuzeyde Karşıyaka, doğuda Bornova, Buca, güneyde Torbalı, batıda Çeşme, Seferihisar ve Karaburun'u içine alıyordu ve merkezî olarak İzmir kadısının ikamet ettiği şehir konumundaydı.
fakat II. Murad 1424'te şehri kesin olarak zapt etti. Bu tarihten itibaren İzmir, 1919'da Yunanlar tarafından işgaline kadar mutlak olarak Osmanlı hâkimiyetinde kaldı. Eski İzmir'i ilk keşfeden kişi, burayı 1429-1430 ve 1446 yıllarında ziyaret eden Ciriaco d'Ancona'dır.
Yardımlarından dolayı adı geçen devletlerin tebaalarına bazı imtiyazlar verildi. Bu olaylar sırasında Bizans'ta hapsedilen Aydın Beyi Cüneyd Bey, Çelebi Mehmed'in ölümünün ardından hapisten çıkarak Börklüce Mustafa Olayı'na karışarak İzmir'i tekrar ele geçirdi,
Çelebi Mehmed'in tahtı ele geçirip istikrarı sağlamasıyla Osmanlı Devleti 1415'te, Rodos şövalyeleri ve Midilli prensi gibi Hristiyan beylerinin de yardımıyla on gün süren kuşatmanın ardından İzmir'i Osmanlı topraklarına kattı.
Ankara Muharebesi'ni kazanarak Osmanlı İmparatorluğu'nu mağlup eden Timur'un bizzat komuta ettiği Timur İmparatorluğu ordusu, Aralık 1402'de yaptığı İzmir Kuşatması sonucunda kenti Hospitalier Şövalyeleri'nin elinden aldı ve Aziz Peter Kalesi'ni yerle bir etti.
Bu arada Osmanlı İmparatorluğu 1390 yılında Aydın ili üzerinde hâkimiyet kurdu. Yıldırım Bayezid, tahta geçtikten sonra aleyhindeki diğer beyliklerle beraber Aydınoğulları'nı da ülkesine kattı, ancak sahil İzmir'i Hospitalier Şövalyeleri'nin elinde kaldı.