核酸医薬のひと

製薬業界で注目度が高まる核酸医薬の情報を発信するためのアカウントです。This is the accont for the Oligonucleotide therapeutics. #核酸医薬技術 #核酸医薬開発動向 #核酸医薬セミナー #核酸医薬DDS #核酸医薬疾患 #核酸医薬基礎研究

[Fumito Wada, Ph.D. / Liid Pharmaceuticals, Inc. @Liid_WADA]

業界毎特集記事－リードファーマ株式会社 代表取締役社長 和田 郁人｜社長名鑑 https://t.co/irD2EocFxX

[AIMO @AIMO92827894]

【Novo Nordisk 核酸創薬が活発化】
1. Dicerna Pharmaceuticals を$33B (3700億円) で買収（2021/11/18）
Nedosiran（原発性高シュウ酸尿症1型治療薬）、GalXC™-siRNAプラットフォームの獲得。MASH・糖尿病・肥満関連のプロジェクトパイプラインの強化。
https://t.co/vZXBwxPlXo

2. Eleven Therapeutics との提携（2023/7/17）
心代謝性疾患にむけた細胞特異的なデリバリー技術 DELiveri™ の活用。
https://t.co/1IQLj2htTP

3. Cardior Pharmaceuticals を$11B (1680億円) の買収（2024/3/25）
CDR132L���miRNA-132標的ASO (Phase II)で心不全の疾患修飾薬）の獲得。心血管系疾患のプロジェクトパイプラインの強化。
https://t.co/dyqsa6D0lc

4. Korro Bioとの提携（2024/9/16）
RNA編集（A to G）技術 OPERA®の活用。未発表の2つの���的で開発を進める（最大$530M）。
https://t.co/bafmWFQm0D

(5. ボストンの研究所でRNAi研究加速 (2024/3/2)
https://t.co/G6dgu8DZh3)

[AIMO @AIMO92827894]

【Eli Lilly 核酸創薬が活発化】
1. CureVacと提携, 一時金$50M (2017/10/18)
RNActive®技術で最大５つのmRNAがんワクチン開発へ。
https://t.co/tjZHZAWW7P

2. Dicerna Pharmaceuticalsと提携, 一時金$100M (2018/10/29)
GalXC™ RNAi技術で心臓代謝疾患、神経変性疾患、疼痛を標的とした創薬プ��グラム開発へ。
https://t.co/J4T2COaQfp
Dicerna社導入品の動脈硬化性心血管疾患治療siRNA薬 Lepodisiran は Phase 3試験中

3. Avidity Biosciencesと提携, 一時金$20M (2019/4/22)
AOC™デリバリー技術でイムノロジー領域と特定の疾患領域でプログラム創出へ。
https://t.co/tjZHZAWW7P

4. Prevail Therapeuticsを$880Mで買収 (2020/12/15)
神経変性疾患に対するAAV9ベースの遺伝子治療アセット獲得。
https://t.co/DiTmLlqKP7

5. MiNA Therapeuticsと提携, 一時金$25M (2021/5/11)
saRNA（siRNAと逆でアップレギュレーションする核酸分子）技術で５つの標的の創薬プログラムに取り組む。
https://t.co/LEfe0K4RdK

6. ProQR Therapeuticsと提携, 一時金$50M (2021/9/8)
RNA編集 (A to I) 技術 Axiomer® プラットフォームで肝臓及び神経疾患の治療薬開発へ。 https://t.co/fGcXvfGel9
ProQRとの提携拡大, 一時金$75M (2022/12/22)

7. RNA治療薬のR&D拠点へ$700M投資 (2022/2/22)
神経変性、糖尿病、肥満という重要な戦略領域でデリバリー技術の拡張含む核酸医薬R&D拠点、Lilly Seaport Innovation Center (LSC) を開設 (2024/8/13)
https://t.co/wYvpP7VzLc

8. Bachemと提携 (2022/4/26)
PharmaとCDMOがオリゴヌクレオチド製造において戦略的提携。Lillyのオリゴヌクレオチド製造技術の導入と引き換えに、7年間Bachem社への製造委託を約束。
https://t.co/jju2nDenR7

9. Akouosを$487Mで買収 (2022/10/18)
内耳疾患のAAV遺伝子治療アセット獲得。
https://t.co/fXi1oVM6r6

10. QurAlisのASOアセット獲得, 一時金$45M (2024/6/3)
UNC13A (核内TDP-43損失によってミススプライシングを起こす分子) を標的としたスプライシング調節ASO "QRL-204" を獲得し、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）治療薬の開発へ。
https://t.co/ltMuJIcbPY

11. HAYAと提携 (2024/9/4)
肥満および関連代謝疾患において、新規標的となるlncRNAの探索を行う。
https://t.co/kDQf4pySY3

12. Genetic Leapと提携 (2024/9/5)
AIプラットフォームを利用して、特定の標的に対するオリゴヌクレオチドの設計を行う。
https://t.co/xHZpv2lrgO

13. insitro と戦略的提携 (2024/10/9)
insitroがAI/MLを使って開発を進める2つのsiRNAプログラム（脂肪性肝疾患）へのGalNAcデリバリー技術の提供と、代謝性疾患に対する抗体の共同開発を行う。
https://t.co/fiaFj4HyGu

[AIMO @AIMO92827894]

【Bristol Myers Squibb 核酸創薬の近況】
(1. ISIS (現IONIS) と提携, 一時金 $15M (2007/5/9))
心血管系の共同研究でPCSK9標的ASOの開発を目指していた。
https://t.co/zJtVOfLUlu

2. Baran研とのリン酸化学に関する共同研究発表 (2018/8/6)
P(V)化学でPS立体制御をサイエンスに報告。続報も多数。
https://t.co/M2jL2IRUjR

3. EvotecのASOをOpt-in, $16M (2022/4/8)
LNAplus™ASO技術 (Secarna社) を用いてEvotec社が開発していた神経変性領域アセットをOpt-in。2019年にBMS傘下となったCelgene社の引き継ぎ案件。
https://t.co/NEPqbQZIXg

4. 日東電工から導入したsiRNAの独占権を放棄 (2023/9/15)
2016年に日東電工より一時金$100MでND-L02-s0201/BMS‐986263 (ビタミンAリポソーム-siRNA) を肝線維症/肝硬変治療薬��して導入していたが、オプション権を行使しないことを決定。
https://t.co/TkNlfyI7n9

5. Avidity Biosciencesと提携, 一時金$100M (2023/11/28)
AOC技術 (Avidity社) を活用して最大5つの心血管系の共同研究, 最大 $2.3B。2020年にBMS傘下となったMyoKardia社案件を引き継ぎ、提携拡大。
https://t.co/ECGAb4L920

[kiwi🥝 @huyunohiwaurara]

Alnylam より、siRNAのセンス鎖の5’末端にモルフォリンなどで修飾したLNAを入れると活性が上がるという報告。siRNAの5’末端 ってVinylphosphonateをリン酸の代わりに入れて活性が上がるなどの報告もあり、センス鎖、アンチセンス鎖でまだまだ色々工夫できそう
https://t.co/atzP2olFks

[Fumito Wada, Ph.D. / Liid Pharmaceuticals, Inc. @Liid_WADA]

認知症薬127候補、次世代に「核酸」　進行後も効果期待 - 日本経済新聞 https://t.co/HiS8ees7lK

[Tomoko Takahashi ☻ @tomokotakahas]

昨日、日本核酸医薬学会年会で令和6年度奨励賞を受賞し、受賞講演を行いました😄🙌
本日は柴田さんがP3-50でポスター発表しておりますので、もし宜しければお立ち寄りください！
#NatsJ2024

[AIMO @AIMO92827894]

ロシュより、一本鎖オリゴ核酸の酵素合成。

DNAテンプレートを用い、5ntフラグメントをT3リガーゼで連結。クローディング剤 (PEG/DMSO) や補因子 (2価金属イオン/ATP) の最適化も。
PS-LNA-Gapmer 合成で71%yield, 85%purity。メイン不純物は脱硫体。

https://t.co/hugbbh3bZa

[AIMO @AIMO92827894]

OSWG (Oligonucleotide Safety Working Group) から、前臨床 PK/ADME-study におけるベストプラクティス（業界標準となるアプローチ）の提案。

"OSWG Recommended Approaches to the Nonclinical Pharmacokinetic (ADME) Characterization of Therapeutic Oligonucleotides"
https://t.co/BzXojfDhL1

[AIMO @AIMO92827894]

IONISより、ASOのPBPK/PDモデリングに関するレビュー。
"Predicting the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antisense oligonucleotides: an overview of various approaches and opportunities for PBPK/PD modelling"
https://t.co/YBbPpPjv3A

[AIMO @AIMO92827894]

ノボ ノルディスクより、ペプチド-核酸 コンジュゲーション法の新提案。
以下のツールで、ペプチド-コンジュゲーションの位置スクリーニングが可能に。

1. アミン官能基化できるスルホンアジド（P(III) 酸化）
2. pH制御でデュアル修飾可能なリンカーハブ（NHS/DCSP化学）

https://t.co/29YgqrQPqK

[AIMO @AIMO92827894]

ヤンセンより、リン酸修飾 NPS （3'のＯをＮに置換したPS）に関する報告。
ASOの主プラットフォームである 2'-MOEのPS-Gapmerより、NPS-Gapmer が結構いいよと。
NPS修飾は、Tmや脂溶性をPSより向上させ、酸条件でも割ともつ。そして、B型肝炎に対するASO活性をあげた。
https://t.co/QUUmvBxvB6

[核酸医薬のひと @Oligo_man]

@AIMO92827894 IONIS のInnovation DayではBicycle peptideコンジュゲートによるBBB通過が紹介されていましたが、抗体コンジュゲートでもやっているんですね！
https://t.co/lujQvOx0MD

[AIMO @AIMO92827894]

ヤンセンより、GalNAc-siRNAのPBPK（生理学的薬物速度論）モデルの提案。
血漿中の遊離siRNA濃度よりも、細胞質中のRISCロードされたsiRNA濃度の方が薬理予想に重要。
投与形態、ASGPR動態、ASGPR-siRNA結合解離、RISCロード��ど考慮して、実測値乖離を2倍未満に。
https://t.co/PFePFGPxx5

[AIMO @AIMO92827894]

アストラゼネカより、ASOの生物物理学的スクリーニング戦略についての報告。
ASO創薬において、UV測定でのTm評価には限界あるんじゃないのって話。標的RNAの3次構造ダイナミクスをいかに考慮できるかが大事。
DSFのTm評価、SPRのKd評価、ITCのΔG評価など良いよと。
https://t.co/H6cr9SxYNP

[AIMO @AIMO92827894]

Alkylphosphonate へのアクセス改善という、純粋なリン化学で Nature Communications。武田薬品/大宮研から。
低分子医薬品向け反応開発が背景にもあるようですが、それを核酸医薬へも展開しようとする姿勢、素晴らしいですね。
https://t.co/SSTqMPzAkM

[核酸医薬のひと @Oligo_man]

ただ、p=0.24だったことから、もう少しで統計学的な優位差が出たというレベルではないと思うので、サンプルサイ��の問題以外に何か原因があると考えるべきかもしれない。いずれにしても、今後の追加解析やFDAとの協議が楽しみである。

[核酸医薬のひと @Oligo_man]

これまでのサレプタ社の投稿は、末尾にプレスリリースへのリンクがあるのがほとんどだったが、今回の投稿にはそれがない。つまり、プレスリリースの中身にはあまり目を向けてほしくないんだろうと推察される（主要評価項目を達成できていないので）。

[Sarepta Therapeutics @Sarepta]

Today, we announced topline results from EMBARK, a double-blind placebo-controlled, Phase 3 clinical study of our gene therapy in patients with Duchenne muscular dystrophy.

[核酸医薬のひと @Oligo_man]

今回、主要評価項目が達成しなかった理由はどこにあるのだろうか。私は試験デザインや統計学に疎いので推測の域を出ないが、通常希少疾患（特にこの試験は小児）は患者数が少なく、十分なサンプルサイズを確保するのが難しいのではないかと思う。