はらきさ

薬剤師やりながらコーヒー焙煎したりアプリ作ったり。面白そうなことに手を出しすぎて趣味の渋滞が起きてる。

[はらきさ @bigmakers]

AIの思考を眺める時間の修行感

[はらきさ @bigmakers]

@coon_aqua お！ありがとうございます😊

[ポエ山 @poeyama]

もう新しいバージョンは出ないと聞いたんですけれども…Animate 2027、出たんですよ

[はらきさ @bigmakers]

ジョギング　怒り増強！！！？？

[有好信博｜『体力がすべて』 @AriyoshiMd]

アンガーマネジメント

約1万人を対象としたメタ解析。

効果が大きかったランキング
1. 瞑想
2. マインドフルネス
3. リラクゼーション
4. ヨガ

効果が乏しい・逆効果だったランキング
1. ジョギング ※怒りが増加
2. 武道
3. 筋トレ
4. ウォーキング
5. 物を殴る・蹴る

[はらきさ @bigmakers]

じわじわ

[はらきさ @bigmakers]

@e08YCFgzGvpMOnx 離合できない笑

[はらきさ @bigmakers]

居宅訪問。

[村岡浩司 @ippeichan]

情報を自ら取りに行かなくなった人ほど、自分は聞いていない、説明が足りないなどと言ってクレーマーになる。いいかげんにして欲しいという話がたくさん耳に入る。

もちろん歳をとるほどに第一線からは離れて情報の鮮度が失われていくわけだから、もし自分がそうなったときには、静かにひたすら次世代を応援していたいと思う。

[松はるな｜ことばのまほう @unicohm]

『国語力が低い人ほど、文脈ではなく「単語」に執着する』と知り、これが文字は読めても、文章は読めない（読もうとしない）揚げ足取り・ぶつかり合い現象の正体なのか…と腹落ちしています。本当に人が伝えたいことは「単語」ではなく、文脈にある。単語だけ拾わない。できるだけ聡明な読み方をしたい。

[平田純生 @Jun_Hirosena]

セレコキシブが胃にも小腸にも心血管系にもやさしい理由
セレコキシブが選択される理由は消化器リスク・心不全リスクが少なく、心血管リスクが比較的少ないことで、COX-２選択的阻害薬であるからと説明されてきた。しかし血栓性心血管イベントの増加から製造中止になったロフェコキシブのCOX-２選択性はセレコキシブの約５倍強いので、単に選択性だけの問題だけではない。心血管毒性は「COXに共通する作用というより、化合物ごとに異なる作用」という報告もある。ナプロキセンは非選択的NSAIDだが、心血管リスクが低い。ではセレコキシブにこれだけの利点があるのだろう？今回はこれについて調べてみよう。
①セレコキシブは胃粘膜の透過性が低い
酸性下の胃内（pH1~2）では酸性薬物（pKa 4.0〜5.2）である従来のNSAIDsはイオン化せず、非イオン型のまま粘膜細胞内に入るので、胃粘膜バリアを直接傷つけて消化管障害を起こしやすい。そして細胞内（pH 約7.4）に入ると、中性の環境でイオン化し、膜を戻れなくなって細胞内に閉じ込められ、細胞内の薬物濃度が高くなって、細胞障害から粘膜障害につながる。
NSAIDsはシクロオキシゲナーゼ（COX-1/COX-2）阻害によって血管拡張作用のあるPGE2, I2の合成を阻害する作用とは別に、薬そのものが粘膜に直接触れて傷つける「局所作用」もある。NSAIDsは上記のような界面活性剤detergent propertyのような性質を持ち、粘液層や上皮細胞の膜を壊す直接的な胃障害が極めて強い。だから、空腹時に頓服なんてとんでもない。食後すぐにコップ1杯以上の水とともに服用する必要がある。
それに対し、セレコキシブのpKaは9.7と高い（非酸性）ので、酸性環境でもほぼすべての分子が非イオン型のまま存在する。細胞内でもほとんどイオン化しないので、閉じ込められる仕組みが働かないのだ。このような直接的な胃障害のリスクが低いことも胃障害を防いでくれる理由の1つなのだ。ただし。セレコキシブが胃障害を起こしにくいのはCOX-２選択的阻害であることが主要因であり、心血管リスクが高いことから製造中止になったRofecoxibも胃への安全性とほぼ同様に高い。
① 小腸でもセレコキシブが比較的障害を起こしにくい（起こさないわけではない）理由
PPIを併用した非選択的NSAIDsでは小腸粘膜傷害が多く、セレコキシブ単独では少ないというカプセル内視鏡試験の報告が非常に多い。例えばRA患者において、非選択的NSAIDによる小腸障害の発生率は高い。非選択的NSAIDからセレコキシブへの切り替えは、RA患者を小腸障害から保護する上で有用であるという日本の報告もある（PMID: 24526219）。セレコキシブの小腸での忍容性は、「局所障害作用がないこと」と「選択的COX-2阻害」の組み合わせによると推測されている。つまり従来型NSAIDはCOX-1とCOX-2をともに抑えるため、PG産生が阻害され、粘膜血流、粘液・水分分泌、腸管運動などの防御機構が弱くなって消化管障害を起こしやすい。一方、セレコキシブはCOX-2選択薬なので、非選択的NSAIDに比べるとCOX-1由来の粘膜防御を相対的に保ちやすいのだ。さらに小腸障害は、胆汁、腸内細菌、腸肝循環、バリア機能低下が重なって起こる病態であり、酸分泌抑制だけでは説明できないこともある。このほかにもNSAID分子が小腸上皮に直接触れて起こす局所毒性も重要で、詳しい機序はラットのデータによって推測されている。インドメタシンはミトコンドリアの酸化的リン酸化を脱共役させ、腸管透過性を上げて小腸潰瘍を作ったが、セレコキシブではどちらも起こらなかった。 小腸障害はCOX-1阻害だけでは起こらず、COX-2の阻害も加わって初めて生じる。またプロトンがATP合成酵素を通らずに漏れるため、酸素は消費されるのにATPが作られないミトコンドリア障害が起こるなどの仮説が提唱されている。
③セレコキシブが心血管合併症が少ない理由（Rofecoxibとの比較）
1．RofecoxibはセレコキシブよりCOX-2選択性が５倍高いためPGI2/TXA2バランスを崩しやすい。
2．Rofecoxibには分子構造に由来する固有の作用として酸化ストレスやPGI2産生低下に関わる薬剤固有の作用が疑われる。Rofecoxibはメチルスルホン構造を持ち、反応性の無水マレイン酸誘導体を形成し得ることが提案されており、ヒトLDLや細胞膜脂質の酸化を促進し、アテローム性動脈硬化に関わるイソプロスタン形成を増やす可能性が示されている。
3．Rofecoxibの半減期17時間に比べセレコキシブは11時間と作用時間が短くPGI2低下が持続しにくい、RofecoxibではPGI2低下がより長く続きやすい、セレコキシブでは阻害が途切れる時間があり得る。
4．血圧上昇・浮腫がRofecoxibより少なく、COX-2は腎臓に広く発現しており、強力なCOX-2阻害薬のRofecoxibはPGI₂（プロスタサイクリン：血管拡張）産生抑制によって塩分・水分貯留によって血圧上昇・浮腫になりやすい。
AHAと米国消化器病学会は、高CVリスク患者ではナプロキセンを第一選択としている。セレコキシブが推奨されないのはRofecoxibのトラウマかもしれない。
まとめ
「セレコキシブの利点は、単一の機序ではなく次の組み合わせで説明される。①適度なCOX-2選択性、②非酸性で局所毒性が少ないこと、③比較的短い半減期、④Rofecoxibに固有の代謝物や血管内皮への作用がないこと。ただし、その利点は比較の相手によって変わる。ロフェコキシブよりも心血管面でより安全、非選択的NSAIDと比べれば消化管面でより安全であり、心血管リスクは非選択的NSAIDと同程度かやや弱い程度である。『セレコキシブだから安全』ではなく、『必要なときに最少量・最短期間で』という原則は変わらない。」
なお今回の内容は主にHo KY, et al: ：K Pain Res 2020; 13： 1925-1939； PMID: 32821151の総説による

[はらきさ @bigmakers]

人口密度で計算させてみたら問題ないレベルだった

[菅原幸子@ ドラビズon-line @magazinesugawar]

【東京都薬剤師会】実態調査結果第１弾／「100ｍ以内に他薬局」は47％

・「開局年数」では「30年～50年未満」17％
・髙橋会長「それぞれの薬局に長く地域にある理由がある」「近くに薬局があることが悪いことだとは一概に言えないというのが私たちの考え方」

https://t.co/UULb0u4jfY

[はらきさ @bigmakers]

マナーがなってない

[はらきさ @bigmakers]

存在感だすなら複数回行ったほうがいい

[はらきさ @bigmakers]

これを思い出した笑

https://t.co/3C2ReRunEn

[IGN @IGN]

Godzilla Minus Zero director Takashi Yamazaki says that he used his two cats fighting as the inspiration for the bloody brawl between Godzilla and King Ghidorah. https://t.co/71xq36Od8c

[IGN @IGN]

Godzilla Minus Zero director Takashi Yamazaki says that he used his two cats fighting as the inspiration for the bloody brawl between Godzilla and King Ghidorah. https://t.co/71xq36Od8c

[はらきさ @bigmakers]

@MNHR_Labo かなり😛

[はらきさ @bigmakers]

これはまずい。
だいぶまずい。

[モメンタムおにぎり @aaaaaaa_aaskj]

@tonma5963 発言の真意です！

[はらきさ @bigmakers]

前に作ってたのがあったーその都会に合わせてルールができて地方が振り回される・・・・

[小嶋 慎二＠community pharmacist @kojima_aponet]

「100ｍ以内に他薬局が47％」というのは衝撃的
大都会は処方箋を発行する医療機関自体も多いからどこでも開設できるんだろうけど、大病院の近くに複数薬局というのもあるんだろうな

欧州などの開局規制からみれば、とても適正配置とは言えないだろうな
https://t.co/HuZGq3OJ7J

[はらきさ @bigmakers]

天気いいねー
フライトレーダーにカメラ機能つけた

[はらきさ @bigmakers]

@atsutaka_ph いない薬局で、箱だしにしたらいいですねー